История Diablo III будет разворачиваться через 20 лет после событий, описанных в Diablo II: Lord of Destruction в тёмном выдуманном мире Санктуарий (Sanctuary). Именно в нём происходят все события вселенной Diablo. Тогда было то время, когда люди радовались дожив до сорока. Практически все, кто принимал участие в событиях первых двух игр уже не жили, а выживших составляли либо самые обычные люди, не имеющие представления о происходящем, либо самые отважные герои. Но уже и эти сошли с ума, пришло новое поколение героев. Для многих молодых людей события минувших лет кажутся мифом, так как некому поведать обо всём, что делает работу выживших стариков тяжелее. Среди этих выживших стариков, которые пока не обезумели — Декард Каин, спутник Вашего персонажа в первых двух частях.

Люди часто задавались вопросом — где же слуга света, Архангел Тираэль? Это ангел, который помогал заточить Первичных Зол в Камень Душ, во время их первого прихода. В Diablo II: Lord of Destruction Тираэль разрушает могущественный артефакт, известный как Камень Мира, мешающий силам Преисподней и Рая прийти в мир Санктуария. На вопрос Героев: «Зачем?», Тираэль отвечал тем, что одно из Первичных Зол, Бейл, захватил энергию Камня Мира и тот подлежит немедленному уничтожению. После этого, Архангела никто не видел. Последний раз, когда Декард Каин видел Тираэля был тогда, когда тот поднимался на гору для разрушения Камня. После этого Архангел сгинул и его никто не видел.

До сих пор фанатов игры раздирают сомнения о том, что же на самом деле случилось с Тираэлем. Некоторые решили, что его схватили силы или Преисподней, или Рая. Также бытует мнение, что Тираэля как-то повредили частицы Камня и Архангел потерял сознание на двадцать лет. Есть и теория, по которой Тираэль не преследовал благие для Санктуария цели, а помогал Злу проникнуть в мир. Ни одна из версий не получила подтверждения и, возможно, не получит до самого выхода игры в свет.

История будет развиваться в основном вокруг Архангела Тираэля. Также возможно появление Архангела Империуса (председателя совета Небес), так как вполне возможно, что именно его изображение украшает официальный сайт продукта. Было подтверждено, что хотя бы одно из Меньших Зол (а их осталось двое — Азмодан и Белиал) будет представлено.

Игроков ждут уже ранее пройденные локации, такие, как Тристрам, который сильно увеличится в размерах по сравнению с предыдущими играми, так как прошло уже двадцать лет и Тристрам уже был разрушен, заново построен и опять разрушен.

История, как и в предыдущей части делится на действия. В каждом новом действии игрок попадает в новый город, встречает новых неигровых персонажей и выполняет задания. Перед началом каждого действия показывается мультфильм, объясняющий происходящее в игре.

Diablo III завершит сюжетную линию, которая была начата в оригинальной части. Кстати, было подтверждено, что этот продукт не является последним в серии и новая сюжетная линия начинает разрабатываться. По словам Криса Метзена, вице-президента компании по сюжету, он уже знает, что же случится после того, что произошло в игре.